ニュース

Jul 09, 2023

「よりスマートな」CAR T 細胞が正確に腫瘍を標的に

上: © iStock.com、セルバネグラ CAR T 細胞としてよく知られるキメラ抗原受容体 T 細胞は、がん患者の既存の免疫細胞に由来し、遺伝子操作された強力な免疫療法剤です。

上: © iStock.com、セルバネグラ

CAR T細胞としてよく知られるキメラ抗原受容体T細胞は、がん患者の既存の免疫細胞に由来し、がん患者特有の腫瘍と戦うように設計された強力な免疫療法剤です。 しかし、一部のがんの治療には成功しているものの、免疫検出を回避する賢い方法を開発している膵臓腫瘍などの他のがんの治療には失敗しています。

しかし、そのような失敗は間もなく過去のものになるかもしれない。12月15日にサイエンス誌に掲載された2つの新しいマウス研究で、研究者らは操作可能なCAR T細胞を作成するための戦術を明らかにした。 この研究に携わった研究者らは、新しいアプローチのおかげで、CAR T療法が現在直面しているハードルを克服できるかもしれないと述べている。 新しい技術により、CAR T細胞が活動する時期と場所を制御し、特定の時間に腫瘍を標的にし、がんの場合によく起こる時間の経過とともにCAR T細胞の効果が低下するのを防ぐことができる。

国立衛生研究所（NIH）のシステム免疫学者であり、サイエンス誌に両方の研究に関する見解を共著したが、どちらにも関与していないグレゴワール・アルタン＝ボネ氏は、現在医師は患者が反応することを期待してT細胞を患者に注射していると指摘する。治療。 これらの新しい技術を使えば、科学者はCAR T細胞を活性化したり停止したりすることができ、「我々が望むことを彼らにさせることができる」と彼は言う。

「私たちは、できることが加速しているのを実際に目にしています」と彼は付け加えた。 「私たちは新たな免疫反応を構築しています。」

キメラ抗原受容体 (CAR) は、正常な T 細胞受容体をモデルとした合成タンパク質ですが、腫瘍に集中するように設計されています。 CAR は患者自身の T 細胞に組み込まれ、それによって患者の免疫システムに、癌性細胞を見つけたらすぐに追跡できる細胞軍を提供します。 しかし、この軍隊は固形がんとの闘いに苦戦している、とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の細胞・分子生物学者であり、ある研究の共著者でもあるウェンデル・リム氏は、腫瘍周囲の環境が免疫抑制的でCARをブロックし、遺伝子操作された細胞の侵入を妨げているためだと述べている。彼らのターゲットを発見します。

この問題を克服する 1 つの方法は、腫瘍周囲の抑制を補うために患者の免疫システムを全面的に強化することです。 しかし、腫瘍は数週間またはそれ以上の期間にわたって増殖するため、このような免疫増強効果は同じくらい長く続く必要があり、免疫活動が長引くと、T細胞が「疲弊」状態になり、がん細胞を効果的に殺すことができなくなる可能性があります。 。 そこでリム氏は、腫瘍周囲の免疫抑制の問題を解決することに着手した。

私たちはできることが本当に加速しているのを目の当たりにしています。 私たちは新たな免疫反応を構築しています。」

彼と彼の研究室はまず、T 細胞の増殖を刺激することが知られている免疫増強サイトカインである IL-2 を産生するように CAR T 細胞を操作しました。 リム氏は、IL-2は固形腫瘍への浸潤や他のT細胞を攻撃に参加させる際にT細胞をより効果的にさせるが、高用量で全身投与するとサイトカインは危険な副作用を引き起こす可能性があるため、局所送達が不可欠であると述べている。

残念ながら、IL-2 を必要な場所に、そしてそれ以外の場所に届けるのは困難な作業です。 CAR T細胞は、CARが腫瘍抗原と結合すると活性化されるため、理論的には、活性化時にIL-2を産生するようにこれらの細胞を操作すれば、腫瘍特異的にサイトカインが放出されることになる。 しかし、CARがブロックされている場合、それは機能しないため、Limらは細胞にsynNotchと呼ばれる代替の活性化受容体を与え、これが腫瘍の免疫抑制戦略を回避できると予測した。

in vitro のヒト細胞において、synNotch は腫瘍の抗原に結合し、二重受容体を持つ CAR T 細胞を活性化して IL-2 を放出させることができました。 IL-2 の放出により、遺伝子操作された CAR T 細胞と共培養された非遺伝子操作 T 細胞が増殖し、腫瘍と戦う準備が整いました。 追跡実験で、研究者らは、膵臓腫瘍と黒色腫を患うマウスに、再設計されたsynNotch含有CAR T細胞を注射した。 注射後 60 日以内に、T 細胞は腫瘍を縮小または除去しました。